شناسایی جهش ژنتیکی کمیاب که دو اختلال عصبی را به هم پیوند زد

به گزارش خبرگزاری صدا و سیما ، این مطالعه بوسیله پژوهشگران دانشگاه علوم پزشکی تهران با همکاری پژوهشگران بین‌المللی که در ژورنال Neurological Sciences منتشر شده است، جزئیات مورد یک مرد ۳۹ ساله ایرانی را شرح می‌دهد که دهه‌ها دچار زوال عصبی پیشرونده بوده است.

سال‌ها پزشکان گمان می‌کردند که او به نوعی «پاراپلژی اسپاستیک ارثی پیچیده» (c-HSP) دچار است. با این حال، آزمایش ژنتیکی پیشرفته یک عامل کاملاً غیرمنتظره را آشکار کرد: یک جهش جدید در ژن POLR۱A. از نظر تاریخی، جهش‌ها در ژن POLR۱A بسته به نحوه وراثتشان با دو بیماری بسیار متفاوت مرتبط هستند:

جهش‌های تک نسخه‌ای (هتروزیگوت): معمولاً باعث «دیسوستوز آکروفاسیال نوع سینسیناتی» می‌شوند، بیماری‌ای که با ناهنجاری‌های استخوان صورت و فک مشخص می‌شود.

جهش‌های دو نسخه‌ای (هموزیگوت): باعث یک بیماری نورودژنراتیو بسیار نادر و شدید به نام «لوکودیستروفی هیپومیلینه کننده نوع ۲۷» (HLD۲۷) می‌شوند. تاکنون تنها چهار خانواده در سراسر جهان با این بیماری شناسایی شده‌اند.

HLD۲۷ با جلوگیری از تشکیل مناسب میلین، پوشش محافظ اطراف فیبر‌های عصبی، «ماده سفید» مغز را از بین می‌برد. این امر معمولاً در سنین بسیار پایین در‌ام‌آرآی مغز به وضوح نشان داده می‌شود.

 این بیمار ۳۹ ساله دارای یک جهش منحصر‌به‌فرد دو نسخه‌ای در ژن POLR۱A (به طور خاص با نام `c.۲۳۵۷C>T; p.Thr۷۸۶Ile`) بود که او را به پنجمین خانواده در جهان تبدیل می‌کند که با یک اختلال دو نسخه‌ای POLR۱A شناسایی شده‌اند. با این حال،‌ام‌آرآی‌های مغزی او هیچ شاهدی از آسیب کلاسیک ماده سفید که معمولاً برای تشخیص HLD۲۷ مورد نیاز است، نشان ندادند.

پیشرفت خفیف‌تر و غیرمعمول

از آنجا که بیمار با سفتی اندام تحتانی (اسپاستیسیتی)، مشکلات شدید تعادل و تأخیر‌های رشدی بدون ویژگی‌های تصویربرداری مغزی مشخص یک بیماری ماده سفید مراجعه کرد، از نظر بالینی بسیار نزدیک‌تر به یک بیمار مبتلا به c-HSP به نظر می‌رسید.

مقایسه‌ای بین این بیمار و ۶ بیمار HLD۲۷ که قبلاً در سراسر جهان ثبت شده‌اند، نشان می‌دهد که مورد او چقدر منحصر‌به‌فرد است: در حالیکه موارد معمول HLD۲۷ با فقدان شدید و زودهنگام میلین (ماده سفید) در‌ام‌آرآی مشخص می‌شوند، در این بیمار کوچک شدن خفیف مغز بدون از دست دادن میلین در ۳۹ سالگی مشاهده شد.

پیشرفت بیماری در موارد معمول سریع و شدید است و بیماران قبلی در سنین ۱۶.۵ و ۱۹ سالگی فوت کردند، اما پیشرفت بیماری در این بیمار بسیار کندتر و خفیف‌تر بود و در حال حاضر ۳۹ ساله است.

علائم بیماران معمول در مطالعات قبلی ناتوانی ذهنی، ردیابی حرکات چشم، تاخیر شدید حرکتی بودند، اما علائم در این بیمار شامل وابستگی به ویلچر، ناشنوایی، اسپاسم شدید و علائم روانی (افسردگی/پرخاشگری) بودن.

پژوهشگران از طریق مدل‌سازی کامپیوتری دریافتند که این جهش خاص و تازه کشف شده، ساختار اصلی پروتئین POLR۱A را مختل می‌کند. با این حال، از آنجا که بیماری او بسیار کندتر از دیگران با جهش‌های مشابه پیشرفت کرده است، نشان می‌دهد که این اشتباه ژنتیکی خاص ممکن است به سرعت برای سیم‌کشی مغز مخرب نباشد.

تیم تحقیقاتی خاطرنشان می‌کند که کاملاً ممکن است بیمار یک نوع کاملاً منحصر‌به‌فرد از HLD۲۷ داشته باشد که در آن از دست دادن میلین به شدت به تأخیر افتاده است. از طرف دیگر، این مقاله اولین شواهد قوی را ارائه می‌دهد که نشان می‌دهد جهش‌های POLR۱A باید به عنوان یک علت رسمی «پاراپلژی اسپاستیک ارثی» (HSP) در نظر گرفته شوند.

در نهایت، پژوهشگران تأکید می‌کنند که این مورد یک پیروزی برای «توالی‌یابی کل اگزوم» (WES) است - فناوری‌ای که کل DNA کدکننده پروتئین بیمار را می‌خواند. بدون آن، پزشکان احتمالاً هرگز به دلیل اسکن‌های مغزی طبیعی بیمار، ژن POLR۱A را بررسی نمی‌کردند.

پژوهشگران توصیه می‌کنند که POLR۱A اکنون به پانل‌های آزمایش تشخیصی استاندارد برای اختلالات ماده سفید و پاراپلژی اسپاستیک در آینده اضافه شود.